Sprycel 70 mg filmomhulde tabletten

BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

L1X4

02.00 Kwalitatieve en Kwantitatieve samenstelling

Elke filmomhuldetablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat).
Hulpstoffen: elke tablet bevat 94,5 mg lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

03.00 Farmaceutische vorm

Filmomhulde tablet (tablet). Witte tot gebroken witte, biconvexe, ronde tablet met 'BMS' gegraveerd op de ene zijde en '524' op de andere zijde.

04.00 Klinische gegevens

04.01 Therapeutische indicaties

SPRYCEL is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) in chronische fase, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat.

SPRYCEL is ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen.

04.02 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling van patiënten met leukemie.

De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib éénmaal daags, oraal in te nemen.
De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags, oraal in te nemen (zie rubriek 4.4).
De tabletten mogen niet fijngemaakt of gebroken worden, maar moeten in hun geheel worden doorgeslikt. SPRYCEL kan met of zonder maaltijd worden ingenomen en dienen consequent of 's morgens of 's avonds te worden ingenomen.
Behandelduur: in klinisch onderzoek werd de behandeling met SPRYCEL voortgezet tot aan ziekteprogressie of totdat de patiënt het niet meer kon verdragen. Het effect van beëindiging van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons (CCyR) is niet onderzocht. Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg en 100 mg filmomhulde tabletten. Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respond van de patient alsmede de verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.

Dosisverhoging:
In klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot éénmaal daags 140 mg (chronische fase CML) of eenmaal daags 180 mg (gevorderde fase CML of Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten met de aanbevolen startdosering.

Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen:

Beenmergsuppressie: In klinisch onderzoek werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie, dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie. Op indicatie werden trombocytentransfusie en erythrocytentransfusie toegepast. Bij patiënten met aanhoudende beenmergsuppressie is hematopoëtische groeifactor gebruikt.
De richtlijnen voor dosisaanpassingen zijn samengevat in Tabel 1.

Tabel 1: Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie

Chronische fase CML (startdosis 100 mg éénmaal daags)	ANC < 0,5 x 109/l. en/of trombocyten < 50 x 109/l.	1. Stop de behandeling tot ANC ≥1,0 x 109/l en trombocyten ≥50 x 109/l. 2. Hervat de behandeling met de oorspronkelijke startdosis. 3. Bij trombocyten < 25 x 109/l. en/of heroptreden van ANC tot < 0,5 x 109/l. gedurende > 7 dagen, herhaal stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 80 mg éénmaal daags (tweede episode) of staak de behandeling (derde episode).
Acceleratiefase en blastaire crisis CML en Ph + ALL (startdosis 140 mg eenmaal daags.	ANC < 0,5 x 109/l. en/of trombocyten < 10 x 109/l.	1. Controleer of de cytopenie verband houdt met de leukemie (beenmergaspiraat of -biopsie). 2. Als de cytopenie geen verband houdt met de leukemie, stop dan de behandeling totdat ANC ≥1,0 x 109/l. en trombocyten ≥20 x 109/l. en hervat met de oorspronkelijke startdosering. 3. Als de cytopenie terugkomt, herhaal stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 100 mg eenmaal daags (tweede episode) of 80 mg eenmaal daags (derde episode). 4. Als de cytopenie wel verband houdt met de leukemie, overweeg dan om de dosis te verhogen tot 180 mg eenmaal daags

ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten.Niet-hematologische bijwerkingen: Als er tijdens behandeling met dasatinib een ernstige, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost. Daarna kan de behandeling worden hervat met een lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking.

Pediatrische patienten: SPRYCEL wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).

Oudere patiënten: bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek waargenomen. Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.

Leverfunctiestoornissen: patiënten met mild, matig of ernstig verminderde leverfunctie mogen de aanbevolen startdosering ontvangen. Echter SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Nierfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met een creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname). Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten met nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.

04.03 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

04.04 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik

Klinisch relevante interacties:Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450(CYP) 3A4. Daarom is er kans op interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt. Daarom moet bij patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-substraat verhogen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van dasatinib en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H₂ )-antagonist (zoals famotidine), protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide kan de blootstelling aan dasatinib verlagen. Daarom worden H₂-antagonisten en protonpompremmers niet aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Speciale populaties
Op basis van de uitkomsten van een farmacokinetische studie met een enkele dosis mogen patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis de aanbevolen startdosering krijgen (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Door de beperkingen van de klinische studie, is voorzichtigheid geboden bij toediening van SPRYCEL aan patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2)

Belangrijke bijwerkingen:
Beenmergsuppressie: behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze komen vaker voor bij patiënten in gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML. Het totale bloedbeeld moet de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. De beenmergsuppressie was meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Tijdens een fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase, werd graad 3 of 4 beenmergsuppressie frequenter gemeld bij patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 70 mg dan bij patiënten die werden behandeld met éénmaal daags 100 mg.

Bloedingen: tijdens alle klinische onderzoeken trad bij < 1% van de patiënten een ernstige bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) op. Er waren negen gevallen met dodelijke afloop en 6 daarvan werden in verband gebracht met Common Toxicity Criteria (CTC) graad 4-trombocytopenie. Bij 4% van de patiënten trad een 3^e of 4^e-graads gastrointestinale bloeding op, waarvoor meestal tijdelijk staken van de behandeling en transfusies nodig waren. Bij 2% van de patiënten traden andere 3^e of 4^e-graads bloedingen op. De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met ernstige trombocytopenie (zie rubriek 4.8). Daarnaast suggereren in-vitro en in-vivo bloedplaatjestellingen dat SPRYCEL behandeling met SPRYCEL de bloedplaatjesactivering reversibel de plaatjes activering beïnvloedt.

Patiënten die behandeld werden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen, waren initieel uitgesloten van deelname aan klinisch onderzoek met SPRYCEL. In daaropvolgende onderzoeken was het gebruik van anticoagulantia, acetylsalicylzuur en niet-steroïde anti-infammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) gelijktijdig met SPRYCEL toegestaan als de plaatjestelling > 50.000 – 75.000/mm³ was. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen.

Vochtretentie: behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie. Tijdens alle klinische onderzoeken, werd bij 10% van de patiënten 3^e of 4^e-graads vochtretentie gemeld, inclusief 3^e of 4^e-graads pleurale en pericardiale effusie welke bij respectievelijk 7% en 1% van de patiënten optrad. 3^e of 4^e-graads ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1% van de patiënten. 3^e of 4^e-graads longoedeem werd gemeld bij 1% van de patiënten. Bij patiënten met symptomen die kunnen wijzen op pleurale effusie zoals dyspnoe of droge hoest moet ter controle een röntgenfoto van de borstorganen gemaakt worden. Bij ernstige pleurale effusie kunnen thoracocentese en zuurstoftoediening noodzakelijk zijn. Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende maatregelen zoals diuretica en kortdurende behandeling met corticosteroïden. Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patienten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden. Vochtretentie werd minder frequent gemeld bij patiënten die werden behandeld met een eenmaal daags schema vergeleken met een tweemaal daagse behandeling in twee fase III dosis-optimalisatie onderzoeken (zie rubriek 4.8).

QT-verlenging: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3). Bij 865 patienten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinisch fase II onderzoek, was de gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van baseline 4 tot 6 msec, gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); de bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen voor alle gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline waren <7 msec (zie rubriek 4.8). Van de 2.182 patienten die dasatinib kregen in klinische onderzoeken, werd bij 14 (<1%) QTc-verlenging als bijwerking gemeld. 21 patienten (<1%) hadden een QTcF > 500 msec. dasatinib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patienten die een QTc-verlenging hebben of kunnen ontwikkelen. Hieronder vallen patienten met hypokaliemie of hypomagnesemie, patienten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, patienten die worden behandeld met antiaritmica of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patienten met hooggedoseerde cumulatieve anthracyclinebehandeling.
Hypokaliëmie of hypomagnesemie moet worden gecorrigeerd voordat dasatinib wordt toegediend.

Patiënten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische onderzoeken.

Lactose: Dit geneesmiddel bevat 135 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 100 mg en 189 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 140 mg. Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

04.05 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verhogen:
Gegevens uit in vitro-onderzoeken wijzen erop dat dasatinib een CYP3A4-substraat is. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt gelijktijdige toediening van een potente CYP3A4-remmer aan patiënten die behandeld worden met dasatinib niet aangeraden.

Bij klinisch relevante concentraties bedraagt de binding van dasatinib aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, gebaseerd op in vitro gegevens. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de interactie van dasatinib met andere eiwitgebonden geneesmiddelen te onderzoeken. De mogelijke verdringing en haar klinische relevantie zijn onbekend.

Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verlagen:Bij gebruik van dasatinib na dagelijkse toediening van 600 mg rifampicine, een potente inductor van CYP3A4, elke avond gedurende 8 dagen, bleek de AUC van dasatinib afgenomen te zijn met 82%. Ook andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethazon, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum (ook bekend als sint-janskruid) bevatten kunnen het metabolisme verhogen en de plasmaconcentraties van dasatinib verlagen. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van potente CYP3A4-inductoren en dasatinib niet aangeraden. Bij patiënten bij wie het gebruik van rifampicine of andere CYP3A4-inductoren geïndiceerd is, moeten andere medicijnen met een kleinere inductiepotentie voor het enzym worden gebruikt.

Histamine-2-antagonisten en protonpompremmers:Langdurige onderdrukking van de maagzuursecretie door H₂-antagonisten of protonpompremmers (zoals famotidine en omeprazol) zal de blootstelling aan dasatinib waarschijnlijk verminderen. In een onderzoek met enkele doses bij gezonde proefpersonen bleek toediening van famotidine, 10 uur voor een enkele dosis SPRYCEL, de blootstelling aan dasatinib te verminderen met 61%. Bij patiënten die behandeld worden met SPRYCEL moet overwogen worden om antacida te gebruiken in plaats van H₂-antagonisten of protonpompremmers (zie rubriek 4.4).

Antacida:Niet-klinische gegevens tonen aan dat de oplosbaarheid van dasatinib afhankelijk is van de pH. Bij gezonde proefpersonen werd de AUC van een enkele dosis SPRYCEL met 55% en de C_max met 58% gereduceerd door gelijktijdig gebruik van aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide antacida en SPRYCEL. Als de antacida echter 2 uur voor toediening van een enkele dosis SPRYCEL werden gebruikt, traden er geen relevante veranderingen op in de concentraties van of de blootstelling aan dasatinib. Antacida mogen dus tot uiterlijk 2 uur vóór en ten minste 2 uur na toediening van SPRYCEL worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib:Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-substraat verhogen. In een studie met gezonde proefpersonen verhoogde een enkele dosis van 100 mg dasatinib de AUC en C_max van simvastatine, een bekend CYP3A4-substraat, met respectievelijk 20% en 37%. Het kan niet worden uitgesloten dat het effect groter is na meerdere dasatinib doseringen. Daarom moeten CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine)) met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met dasatinib (zie rubriek 4.4).
In vitro gegevens indiceren een mogelijk risico op interactie met CYP2C8 substraten, zoals glitazonen

04.06 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding

Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van dasatinib bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. SPRYCEL dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding
Er zijn onvoldoende/beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of dierlijke moedermelk. Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens over dasatinib wijzen op afscheiding in de moedermelk, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uigesloten. Het geven van borstvoeding zou moeten worden gestaakt tijdens behandeling met SPRYCEL.

Fertiliteit
Het effect van dasatinib op het sperma is niet bekend. Seksueel actieve mannen én vrouwen moeten daarom gedurende de behandeling een effectieve contraceptie toepassen.

04.07 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De patiënten moet worden uitgelegd dat zij tijdens behandeling met dasatinib last kunnen krijgen van bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zien. Daarom moet hen worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

04.08 Bijwerkingen

De hieronder beschreven gegevens geven de blootstelling van 2.182 patiënten in klinische onderzoeken aan SPRYCEL met een minimale follow-up van 24 maanden (startdosering van éénmaal daags 100 mg, éénmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg) weer. Van de 2.182 behandelde patiënten, was 25% ≥ 65 jaar en 5% ≥ 75 jaar. De mediane behandelduur was 15 maanden (bereik: 0,03 – 31 maanden).

Het grootste gedeelte van de patiënten die met SPRYCEL werden behandeld, kreeg op enig moment last van bijwerkingen. De meeste bijwerkingen waren licht tot matig ernstig. Bij 14% van de patiënten in de chronische fase van CML, 15% in de acceleratiefase van CML, 15% in de myeloïde blastaire crisis van CML, 8% in de lymfoïde blastaire crisis van CML en 8% in Ph+ ALL moest de behandeling wegens bijwerkingen worden gestaakt. Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase was het aantal behandelingen dat gestaakt werd als gevolg van bijwerkingen lager bij patiënten die werden behandeld met éénmaal daags 100 mg dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg (respectievelijk 8% en 15%); het aantal dosisonderbrekingen en -verlagingen waren tevens lager voor patiënten die behandeld waren met eenmaal daags 100 mg dan bij diegenen behandeld met tweemaal daags 70 mg. Minder frequente dosisverlagingen en -onderbrekingen werden tevens gemeld bij patiënten met een gevorderde fase CML en Ph+ALL die behandeld waren met eenmaal daags 140 mg dan bij diegenen behandeld met tweemaal daags 70 mg.

Het grootste gedeelte van de imatinib-intolerante patiënten in de chronische fase van CML kon behandeling met dasatinib verdragen. In het klinisch onderzoek in de chronische fase hadden 10 van de 214 imatinib-intolerante patienten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib; 8 van deze 10 patienten konden door middel van een dosisverlaging begeleid worden en konden de behandeling met SPRYCEL voortzetten.

De meest gemelde bijwerkingen waren vochtretentie (waaronder pleuraal effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, dyspnoe, bloeding, vermoeidheid, pijn in het skeletspierstelsel, infectie, braken, hoest, buikpijn en koorts. Bij 5% van de patiënten werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld.

Diverse bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, longoedeem en pericardiale effusie met of zonder oppervlakkige oedemen kunnen worden samengevat onder de noemer “vochtretentie”. Het gebruik van dasatinib gaat gepaard met een 3^e of 4^e-graads vochtretentie bij 10% van de patiënten. Bij respectievelijk 7% en 1% van de patiënten werden 3^e of 4^e-graads pleurale en pericardiale effusie gemeld. 3^e of 4^e-graads ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide gemeld bij < 1%. Eén procent van de patiënten ervoer 3^e of 4^e-graads longoedeem. Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende therapie zoals diuretica of kortdurende behandeling met corticosteroïden. Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patienten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).

Ook geneesmiddelgerelateerde bloedingen, variërend van petechiën en bloedneuzen tot 3e of 4e-graads gastrointestinale bloedingen en bloedingen in het CZS, werden waargenomen bij patiënten die behandeld werden met SPRYCEL (zie rubriek 4.4). Bij < 1% van de patiënten trad een ernstige CZS-bloeding op; negen gevallen verliepen dodelijk en 6 daarvan werden in verband gebracht met CTC graad 4-trombocytopenie. Bij 4% van de patiënten trad een 3e of 4e-graads gastrointestinale bloeding op die meestal onderbreking van de behandeling en transfusies noodzakelijk maakte. Andere 3e of 4e-graads bloedingen kwamen bij 2% van de patiënten voor. De meeste bloedingen konden in verband gebracht worden met 3e of 4e-graads trombocytopenie. Daarnaast suggereren in-vitro en in-vivo bloedplaatjestellingen dat SPRYCEL behandeling met SPRYCEL de bloedplaatjesactivering reversibel de plaatjes activering beïnvloedt.

Behandeling met SPRYCEL wordt in verband gebracht met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze komen frequenter voor bij patiënten met CML in de gevorderde fase of Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).

In klinisch onderzoek werd aangeraden om de behandeling met imatinib ten minste 7 dagen voor het begin van de behandeling met SPRYCEL te stoppen.

De volgende bijwerkingen, met uitzondering van afwijkende laboratoriumwaarden, werden gemeld bij patiënten in klinische studies met SPRYCEL (tabel 2). Deze bijwerkingen worden gepresenteerd per orgaansysteemklasse en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.


Tabel 2: Overzichtstabel met de bijwerkingen in klinische onderzoeken

Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak	ontsteking (waaronder bacteriële, virale, schimmel-, aspecifieke infecties)
Vaak	sepsis (soms met dodelijke afloop), pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie), ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesinfecties, enterocolitis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Soms	tumorlysissyndroom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak	febriele neutropenie, pancytopenie
Zelden	aplasie van alleen de rode cellen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms	overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak	anorexie, eetluststoornissen, hyperuricemie
Psychische stoornissen
Vaak	depressie, slapeloosheid
Soms:	angst, staat van verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak	hoofdpijn
Vaak	neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie, somnolentie
Soms	bloeding in het CZSa, syncope, tremoren, amnesie
Zelden	cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies
Oogaandoeningen
Vaak	visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele scherpte), droge ogen
Soms	conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak	tinnitus
Soms	vertigo
Hartaandoeningen
Vaak	congestief hartfalen/cardiale disfunctieb, pericardiale effusie, aritmie (inclusief tachycardie), palpitaties
Soms	myocardinfarct verlengd QT-interval op het elektrocardiogram QT-verlenging, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie
Zelden	cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom

Bloedvataandoeningen
Zeer vaak	bloedingenc
Vaak	hypertensie, opvliegers
Soms	hypotensie, tromboflebitis
Zelden	livedo reticularis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak	pleurale effusie, dyspneu, hoest
Vaak	longoedeem, pulmonale hypertensie, longinfiltraten, pneumonitis
Soms	bronchospasmen, astma
Zelden	acuut respiratoir distress syndroom
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak	diarree, braken, misselijkheid, abdominale pijn
Vaak	gastrointestinale bloeding, colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis, slijmvliesontsteking (waaronder mucositis/stomatitis), dyspepsie, abdominale distensie, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond
Soms	pancreatitis, ulcera in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites, anale fissuren, dysfagie
Lever- en galaandoeningen
Soms	hepatitis, cholestase
Zelden	cholecystitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak	huiduitslagd
Vaak	alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria, hyperhydrose
Soms	acute febriele neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis, zweren van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair- plantair erythrodysesthesiesyndroom
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak	pijn aan skeletspierstelsel
Vaak	artralgie, myalgie, ontsteking van de spieren, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel
Soms	rhabdomyolyse
Zelden	tendonitis
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms	nierfalen, frequent urineren, proteïnurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms	gynecomastie, onregelmatige menstruatie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak	vochtretentie, vermoeidheid, oppervlakkig oedeeme, pyrexie
Vaak	astenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem, rillingen
Soms	algemene malaise, warmte-intolerantie
Onderzoeken
Vaak	afname gewicht, toename gewicht
Soms	verhoogd creatinefosfokinase in het serum
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak	contusie

^a Inclusief cerebraal hematoom, cerebrale hemorragie, extraduraal hematoom, intracraniale hemorragie, hemorragische beroerte, subarachnoïdale hemorragie, subduraal hematoom, en subdurale hemorragie.

^b Omvat ventriculaire dysfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve cardiomyopathie, diastolische dysfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.

^c Met uitsluiting van maagdarm- en CZS-bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen.

^d Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrose, schilferende,huiduitslag fungale huiduitslag, gegeneraliseerd erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie en urticaria vesiculosa.

^e Omvat zwelling van het oor, conjunctivaal oedeem, oogoedeem, zwelling van het oog, ooglidoedeem, aangezichtsoedeem, statisch oedeem, lipoedeem, gelokaliseerd oedeem, maculair oedeem, genitaal oedeem, mondoedeem, perifeer oedeem, orbitaal oedeem, oedeem aan de penis, periorbitaal oedeem, pitting oedeem, scrotaal oedeem, zwelling van het gezicht en tongoedeem.

Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase (mediane behandelduur 22 maanden), was de incidentie van pleurale effusie en congestief hartfalen/cardiale disfunctie lager bij patiënten die behandeld werden met eenmaal daags 100 mg SPRYCEL dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL (Tabel 3a). Beenmergsuppressie werd eveneens minder frequent gerapporteerd bij de 100 mg eenmaal daags dosering (zie Afwijkende laboratoriumwaarden hieronder).

Tabel 3a: Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek: CML in de chronische fase
	100 mg éénmaal daags n=165		140 mg éénmaal daags n=163		50 mg tweemaal daags n=167		70 mg tweemaal daags n=167
	Alle graden	Graad 3/4	Alle graden	Graad 3/4	Alle graden	Graad 3/4	Alle graden	Graad 3/4
Voorkeursterminologie	Procent (%) van Patiënten
Diarree	25	1	29	4	31	2	27	4
Vochtretentie	30	4	40	7	35	5	38	10
Oppervlakkig oedeem	17	0	17	1	18	0	19	1
Pleurale effusie	14	2	25	5	23	4	23	5
Gegeneraliseerd oedeem	3	0	5	0	0	0	<1	0
Congestief harfalen/cardiale dysfunctie	0	0	4	1	1	1	5	2
Pericardiale effusie	2	1	6	2	5	2	2	1
Pulmonair oedeem	0	0	0	0	1	1	3	1
Pulmonaire hypertensie	0	0	<1	0	1	0	1	1
Bloedingen
Gastrointestinale bloeding	2	1	2	0	5	3	4	2

Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en Ph⁺ ALL (mediane behandelduur van de behandeling 14 maanden voor CML in acceleratiefase, 3 maanden voor myleoïde blastaire CML, 4 maanden voor lymphoïde blastaire CML en 3 maanden voor Ph+ALL), werd vochtretentie (pleurale effusie en pericardiale effusie) minder frequent gerapporteerd bij patiënten behandeld met éénmaal daags 140 mg SPRYCEL dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg (Tabel 2b).

Tabel 3b: Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek: CML in de gevorderde fase en Ph + ALL
	140 mg éénmaal daags n=304		70 mg tweemaal daags n=305
	Alle graden	Graad 3/4	Alle graden	Graad 3/4
Voorkeursterminologie	Procent (%) van Patiënten
Diarree	28	3	29	4
Vochtretentie	32	6	43	11
Oppervlakkig oedeem	15	0	19	1
Pleurale effusie	20	6	32	7
Gegeneraliseerd oedeem	2	0	3	1
Congestief harfalen/cardiale dysfunctie	1	0	2	1
Pericardiale effusie	2	1	6	2
Pulmonair oedeem	1	1	3	1
Ascites	0	0	1	0
Pulmonaire hypertensie	0	0	1	0
Bloedingen
Gastrointestinale bloeding	8	6	12	6

a Niet de aanbevolen startdosering van SPRYCEL voor CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL (zie rubriek 4.2).
b Inclusief ventriculaire disfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.

Postmarketing-ervaringen:
De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-marketing onderzoek. De frequentie van deze reacties worden beschouwd als onbekend (kunnen niet bepaald worden van de beschikbare gegevens).

Tabel 4: Overzichtstabel met de bijwerkingen uit post-marketing onderzoek

Hartaandoeningen
Onbekend	Atriumfibrilleren/atriumflutter
Bloedvataandoeningen
Onbekend	Trombose/embolie (inclusief longembolie, diep veneuze trombose)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Onbekend	Interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Onbekend	Fatale gastrointestinale bloedingen

Afwijkende laboratoriumwaarden:
Hematologie:
Bij CML waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding. Het voorkomen van cytopenieën was echter duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte. De frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen staat in Tabel 5.

Tabel 5: CTC Graad 3/4 Hematologische Laboratoriumafwijkingen in klinische onderzoeken
	Chronische fasea (n=1.150)	Acceleratiefase (n=502)	Myeloïde blastaire crisis (n=280)	Lymfoïde blastaire crisis en Ph+ALL (n=250)
	Percentage (%) van de patiënten
Hematologieparameters
Neutropenie	47	69	80	78
Trombocytopenie	41	72	81	78
Anemie	19	55	75	46

^{a De chronische fase omvat patiënten die behandeld worden met elke dosering SPRYCEL.
CTC graden: neutropenie (graad 3 ≥0,5-1,0 x 10 .9/l, Graad 4 < 0,5 x 10 .9 /l); trombocytopenie (graad 3 ≥10-50 x 10 9/l, Graad 4 < 10 x 109/l); anemie (hemoglobine Graad 3 ≥65-80 g/l, Graad 4 <65 g/l).}

Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patienten met CML in de chronische fase, was de frequentie van neutropenie, trombocytopenie en anemie in de groep die eenl daags 100 mg SPRYCEL gebruikte lager dan in de groep die tweemaal daags 70 mg SPRYCEL gebruikte.

Bij patiënten met 3^e of 4^e-graads beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering van de dosering. Bij 5% van de patiënten werd de behandeling gestaakt. Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen van beenmergsuppressie.

Biochemie:
Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij < 1% van de patiënten in de chronische fase van CML, maar de verhogingen werden met hogere frequentie van 1 tot 7% gemeld bij patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL. De behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie. Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de chronische fase, werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij ≤ 1% van de patiënten; een vergelijkbare lage incidentie in de vier behandelgroepen. Bij het fase III dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij 1% tot 4% van de patiënten over de volledig behandelde groep.

Ongeveer 5% van de patienten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met dasatinib, hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciëmie. In het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op. Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie. Graad 3 of 4 hypocalciëmie, hypokaliëmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiënten in alle fasen van CML maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten crisis CML en Ph ⁺ALL. Bij patiënten in de chronische fase CML werden 3^e of 4^e-graads verhogingen in creatinine gemeld bij <1% met een toegenomen frequentie van 1 tot 4% bij patiënten in de gevorderde fase CML.

Electrocardiogram:
In 5 klinische fase II-onderzoeken bij patiënten met leukemie, werden op vooraf vastgestelde tijdstippen op baseline en tijdens de behandeling bij 865 patiënten behandeld met SPRYCEL 70 mg tweemaal daags ECG’s afgenomen en centraal beoordeeld. Het QT-interval werd gecorrigeerd voor hartfrequentie met behulp van de Fridericia-methode. Op alle postdosistijdstippen van dag 8 was er een gemiddelde verandering van het QTcF-interval van 4 tot 6 msec ten opzichte van baseline, met daarbijbehorende bovenste 95% betrouwbaarheidsintervallen van < 7 msec. Van de 2.182 patiënten, die behandeld werden met SPRYCEL in klinische onderzoeken, werd bij 14 (<1%) QTc-verlenging als bijwerking gemeld. 21 patiënten (< 1%) hadden een QTcF > 500 msec (zie rubriek 4.4).

04.09 Overdosering

Ervaring met overdosering van SPRYCEL tijdens klinisch onderzoek is beperkt tot incidentele gevallen. Een overdosering van 280 mg per dag gedurende één week was gemeld bij twee patiënten en beide ontwikkelden een significant lagere plaatjestelling. Aangezien dasatinib wordt geassocieerd met 3^e of 4^e-graads beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4.) dienen patienten die meer dan zorgvuldig te worden gecontroleerd op beenmergsuppressie en zonodig ondersteunend behandeld te worden.

05.00 Farmacologische eigenschappen

05.01 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01XE06.

Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFβ-receptor. Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een concentratie van 0,6 - 0,8 nM. Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het BCR-ABL-enzym.In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van imatinibgevoelige en -resistente ziekte. Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van BCR-ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes via de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug resistentie. Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties.In los van elkaar staande experimenten met knaagdiermodellen van CML in vivo, voorkwam dasatinib de progressie van chronische CML naar de blastaire crisis en verlengde het de overleving van muizen waarbij van patiënten afkomstige CML-cellijnen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale zenuwstelsel, geïmplanteerd waren.

Klinische onderzoeken: In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle fasen van CML en bij Ph ⁺ ALL bij de eerste 84 behandelde patiënten die gedurende 27 maanden werden gevolgd. De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph ⁺ ALL.In klinische onderzoeken werden in totaal 2.182 patiënten geëvalueerd. Van deze patiënten was 25% ≥ 65 jaar en 5% ≥ 75 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van dasatinib zijn nog niet onderzocht bij pediatrische patiënten.

Fase II Klinische onderzoeken bij CML: Vier klinische, enkelarmige, ongecontroleerde, open-label fase II-onderzoeken werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van dasatinib vast te stellen bij patiënten met CML in chronische fase, acceleratiefase of myeloïde blastaire crisis, die resistent of intolerant waren voor imatinib. Eén gerandomiseerd, niet-vergelijkend onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten in de chronische fase die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. De startdosis van dasatinib was 70 mg tweemaal daags. Dosisaanpassingen waren toegestaan voor het verbeteren van de werkzaamheid of ter voorkoming van toxiciteit (zie rubriek 4.2).De werkzaamheid van dasatinib werd vastgesteld aan de hand van getallen voor de hematologische en cytogenetische respons. Duurzaamheid van de respons en geschatte overlevingsgetallen leveren aanvullend bewijs voor het klinisch voordeel van dasatinib.

Chronische fase CML: Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide cytogenetische respons (MCyR):

1- Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die niet reageerden op de initiële behandeling met 400 of 600 mg imatinib. Zij werden gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of imatinib (400 mg tweemaal daags). Crossover naar de andere behandelarm werd toegestaan als de patiënt verschijnselen had van ziekteprogressie of intolerantie die niet behandeld kon worden met aanpassing van de dosering. Het primaire eindpunt was MCyR na 12 weken. Van 150 patiënten zijn resultaten beschikbaar: 101 patiënten werden gerandomiseerd naar dasatinib en 49 naar imatinib (alle imatinib-resistent). De mediane tijd van diagnose tot randomisering was 64 maanden in de dasatinib-groep en 52 maanden in de imatinib-groep. Alle proefpersonen werden uitgebreid voorbehandeld. Voorafgaande complete hematologische respons (CHR) op imatinib werd bereikt bij 93% van de totale patiëntenpopulatie. Een voorafgaande MCyR op imatinib werd bereikt bij respectievelijk 28% en 29% van de patiënten in de dasatinib- en imatinib-armen.
De mediane behandelduur was 23 maanden voor dasatinib (44% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld) en 3 maanden voor imatinib (10% van de patiënten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld). Drieennegentig procent van de patiënten in de dasatinib-arm en 82% van de patienten in de imatinib-arm bereikte een CHR voorafgaand aan de crossover. Na 3 maanden kwam in de dasatinib-arm vaker een MCyR (36%) voor dan in de imatinib-arm (29%). Opmerkelijk was dat 22% van de patiënten in de dasatinib-arm een complete cytogenetische respons (CCyR) had, tegen slechts 8% in de imatinib-arm. Met een langere behandeling en follow-up (mediaan van 24 maanden), werd MCyR bereikt bij 53% van de patienten die behandeld werd met dasatinib (CCyR bij 44%) en bij 33% van de patiënten die behandeld werd met imatinib (CCyR bij 18%) voorafgaand aan de crossover. Onder de patienten die voorafgaand aan het onderzoek 400 mg imatinib hadden ontvangen, werd MCyR bereikt bij 61% van de patienten in de dasatinib-arm en bij 50% in de imatinib-arm. Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming was het deel van de patienten die MCyR gedurende 1 jaar behielden 92% (95%CI: [85% - 100%]) voor dasatinib (CCyR 97%, 95% CI: [92% - 100%]) en 74% (95%CI: [49% - 100%]) voor imatinib (CCyR 100%). Het deel van de patienten die MCyR gedurende 18 maanden behield was 90% (95% CI: [82% - 98%]) voor dasatinib (CCyR 94%, 95% CI: [87% - 100%]) en 74% (95% CI: [49% - 100%]) voor imatinib (CCyR 100%). Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming was het deel van de patienten met progressievrije overleving (PFS) gedurende 1 jaar 91% (95% CI: [85% - 97%]) voor dasatinib en 73% (95% CI: [54% - 91%]) voor imatinib. Het deel van de patienten met PFS na 2 jaar was 86% (95% CI: [78% - 93%]) voor dasatinib en 65% (95% CI: [43% - 87%]) voor imatinib. Bij totaal 43% van de patienten in de dasatinib-arm en 82% in de imatinib-arm mislukte de behandeling. Een mislukking was gedefinieerd als ziekteprogressie of crossover naar de andere behandelarm (geen respons, intolerantie voor de onderzoeksmedicatie, etc.). De mate van MMR (gedefinieerd als BCR-ABL/mRNA ≤ 0,1% bij realtime kwantitatieve PCR in perifere bloedmonsters) voorafgaand aan de crossover was 29% voor dasatinib en 12% voor imatinib.

2-Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib (d.w.z. patiënten die een significante toxiciteit ondervonden tijdens de behandeling met imatinib welke verdere behandeling uitsloot).In totaal 387 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (288 resistent en 99 intolerant). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 61 maanden. Het merendeel van de patiënten (53%) was daarvoor al gedurende meer dan 3 jaar behandeld met imatinib. De meeste resistente patiënten (72%) kregen imatinib doseringen hoger dan 600 mg. 35% van de patiënten had naast imatinib ook eerder cytotoxische chemotherapie gehad, 65% was eerder behandeld met interferon en 10% had in het verleden een stamceltransplantatie ondergaan. Achtendertig procent van de patiënten had baselinemutaties waarvan bekend is dat ze resistentie tegen imatinib kunnen veroorzaken. De mediane behandelduur met dasatinib was 24 maanden, waarbij 51% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5. MCyR werd bereikt bij 55% van de imatinib-resistente patienten en bij 82% van de imatinib-intolerante patienten. In een follow-up van minimaal 24 maanden hadden 21 van de 240 patiënten die een MCyR had bereikt, progressie van het ziektebeeld en bereikten zij de mediane duur van de MCyR niet.

Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming behield 95% (95%CI: [92% - 98%]) van de patienten MCyR gedurende 1 jaar en 88% (95%CI: [83% - 93%]) behield MCyR gedurende 2 jaar. Het deel van de patienten die CCyR gedurende 1 jaar behield was 97% (95%CI: [94% - 99%]) en gedurende 2 jaar was het deel 90% (95%CI: [86% - 95%]). 42 procent van de imatinib-resistente patienten zonder voorafgaand MCyR op imatinib (n=188) bereikte een MC yR met dasatinib. Er waren 45 verschillende BCR-ABL mutaties bij 38% van de patienten, die aan het onderzoek begonnen. Complete hematologische respons of MCyR werd bereikt bij patienten met een verscheidenheid aan BCR-ABL mutaties die worden geassocieerd met imatinib-resistentie met uitzondering van T315I. De MCyR waarden na 2 jaar waren vergelijkbaar voor patienten met elke BCR-ABL mutatie, P-loop mutatie of geen mutatie bij de start van het onderzoek (respectievelijk 63%, 61% en 62%). Onder imatinib-resistente patienten was de geraamde PFS 88% (95%CI: [84% - 92%]) na 1 jaar en 75% (95%CI: [69% - 81%]) na 2 jaar. Onder de imanitib-intolerante patienten, was de geraamde PFS 98% (95%CI: [95% - 100%]) na 1 jaar en 94% (95% CI: [88% - 99%]) na 2 jaar. De waarde voor de MMR na 24 maanden was 45% (35% voor imatinib-resistente patienten en 74% voor imatinib-intolerante patienten).

Acceleratiefase CML: Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib. In totaal 174 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (161 resistent en 13 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 82 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 14 maanden, waarbij 31% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 41 patienten met CCyR) was 46% na 24 maanden. Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.

Myeloïde blastaire crisis CML: Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die intolerant of resistent waren voor imatinib. In totaal 109 patiënten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (99 resistent en 10 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 48 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 3,5 maanden, waarbij 12% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 19 patienten met CCyR) was 68% na 24 maanden. Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 5.

Klinische onderzoeken bij lymfoïde blastaire crisis CML en Ph+ ALL: Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met lymfoïde blastaire crisis van CML of Ph⁺ ALL, die resistent of intolerant waren voor eerdere imatinibtherapie. In totaal 48 patiënten met lymfoïde blasten-CML kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (42 resistent en 6 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 28 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden, waarvan 2% van de patiënten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (bij alle 22 behandelde patienten met CCyR) was 50% na 24 maanden. Bovendien kregen in totaal 46 patiënten met Ph+ ALL dasatinib 70 mg tweemaal daags (44 resistent en 2 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 18 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden, waarbij 7% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (bij alle 25 behandelde patienten met CCyR) was 52% na 24 maanden. Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 6. Opmerkelijk was, dat een uitgebreide hematologische respons (MaHR) snel bereikt werd (de meeste binnen 35 dagen na de eerste toediening van dasatinib bij patiënten met lymfoïde blasten-CML en binnen 55 dagen bij patiënten met Ph+ ALL).

Tabel 6 Werkzaamheid in fase II enkelarmig klinisch onderzoek met SPRYCELa
	Chronisch (n=387)	Acceleratiefase (n=174)	Myeloïde Blasten (n=109)	Lymphoïde Blasten (n=48)	Ph+ALL (n=46)
Hematologische respons b (%)
MaHR (95% CI)	n.v.t.	64% (57-72)	33% (24-43)	35% (22-51)	41% (27-57)
CHR (95% CI)	91% (88-94)	50% (42-58)	26% (18-35)	29% (17-44)	35% (21-50)
NEL (95% CI)	n.v.t.	14% (10-21)	7% (3-14)	6% (1-17)	7% (1-18)
Duur van de MaHR (%; Kaplan-Meier ramingen)
1 jaar	n.v.t.	79% (71-87)	71% (55-87)	29% (3-56)	32% (8-56)
2 jaar	n.v.t.	60% (50-70)	41% (21-60)	10% (0-28)	24% (2-47)
Cytogenetische respons c (%)
MCyR (95% CI)	62% (57-67)	40% (33-48)	34% (25-44)	52% (37-67)	57% (41-71)
CCyR (95% CI)	54% (48-59)	33% (26-41)	27% (19-36)	46% (31-61)	54% (39-69)
Overleving (%; Kaplan-Meier raming)
Progressievrij 1 jaar	91% (88-94)	64% (57-72)	35% (25-45)	14% (3-25)	21% (9-34)
2 jaar	80% (75-84)	46% (38-54)	20% (11-29)	5% (0-13)	12% (2-23)
Totaal 1 jaar	97% (95-99)	83% (77-89)	48% (38-59)	30% (14-47)	35% (20-51)
2 jaar	94% (91-97)	72% (64-79)	38% (27-50)	26% (10-42)	31% (16-47)

ª De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten.

b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): Uitgebreide hematologische respons:(MaHR) = complete hematologische respons (CHR) + geen aanwijzigingen voor leukemie (NEL). CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) ≤ institutionele ULN, trombocyten <450,000/mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, <5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, <20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit. CHR (gevorderd stadium CML/Ph+ALL): WBC ≤ institutionele ULN, ANC ≥1.000/mm3, trombocyten ≥100.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten ≤ 5%, <5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, <20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit. NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥ 500/mm3 en <1.000/mm3 en/of trombocyten ≥ 20.000/mm3 en ≤100.000/mm3.

c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph + metafasen) of partieel (>0% -35%). De uitgebreide cytogenetische respons (MCyR) (0%-35%) is een combinatie van de complete and partiële responsen.

n.v.t. = niet van toepassing CI=betrouwbaarheidsinterval ULN = bovenlimiet van normaalbereik.

Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig onderzocht.

Fase III klinische onderzoeken: Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te stellen van dasatinib éénmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend. De hieronder beschreven resultaten zijn gebaseerd op een follow-up van minimum 24 maanden na aanvang van de behandeling met dasatinib.

1- Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in imatinib-resistente patienten. Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale dagelijske doseringsniveau in imatinib-resisitente patienten. Andere secundaire eindpunten waren de duur van MCyR, PFS en gehele overleving. Een totaal van 670 patienten, van wie 497 imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met éénmaal daags 100 mg dasatinib, éénmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was ongeveer 22 maanden (bereik <1-31 maanden).

Werkzaamheid met het éénmaal daagse schema werd in alle dasatinib behandelgroepen bereikt en een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid werd aangetoond (verschil in MCyR 1,9 %; 95% betrouwbaarheidsinterval [-6,8% - 10,6%]). Het belangrijkste secundaire eindpunt van het onderzoek toonde tevens een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) tussen de 100 mg totale dagelijkse dosering en de 140 mg totale dagelijkse dosering (verschil in MCyR -0,2%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-8,9% - 8,5%]). De response-aantallen worden vermeld in Tabel 7.
.

Tabel 7: Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek: CML in de chronische fase
Alle patiënten	100 mg éénmaal daags n=167	50 mg tweemaal daags n=168	140 mg éénmaal daags n= 167	70 mg tweemaal daags n=168
Imatinib-resistente patiënten	n=124	n=124	n=123	n=126
Hematologisch Respons Getala (%) (95% CI)
CHR	92% (86-95)	92% (87-96)	87% (81-92)	88% (82-93)
Cytogenetischeresponsb (%) (95% CI)
MCyR
Alle patiënten (95% CI)	63% (56-71)	61% (54-69)	63% (55-70)	61% (54-69)
Imatinib-resistente patiënten	59% (50-68)	56% (47-65)	58% (49-67)	57% (48-66)
CCyR
Alle patiënten	50% (42-58)	50% (42-58)	50% (42-58)	54% (46-61)
Imatinib-resistente patiënten (n/N)	44% (35-53)	42% (33-52)	42% (33-52)	48% (39-57)
Major Moleculair Response c (%) (95% CI)
Alle patiënten	69% (58-79)	70% (59-80)	72% (60-82)	66% (54-76)
Imatinib-resistente patiënten	72% (58-83)	69% (54-81)	63% (48-76)	64% (50-76)
Overleving (% [95% CI]; Kaplan-Meier schattingen)
Progressievrij 1 jaar
Alle patiënten	90% (86-95)	86% (81-92)	88% (82-93)	87% (82-93)
Imatinib-resistente patiënten	88% (82-94)	84% (77-91)	86% (80-93)	85% (78-91)
2 jaar
Alle patiënten	80% (73-87)	76% (68-83)	75% (67-82)	76% (68-83)
Imatinib-resistente patiënten	77% (68-85)	73% (64-82)	68% (59-78)	72% (63-81)
Totale overleving 1 jaar
Alle patiënten	96% (93-99)	96% (93-99)	96% (93-99)	94% (90-98)
Imatinib-resistente patiënten	94% (90-98)	95% (91-99)	97% (93-100)	92% (87-97)
2 jaar
Alle patiënten	91% (86-96)	90% (86-95)	94% (90-97)	88% (82-93)
Imatinib-resistente patiënten	89% (84-95)	89% (83-94)	94% (89-98)	84% (78-91)

^a Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken):
CHR (chronisch CML): WBC ≤ institutioneel ULN, plaatjes < 450.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire betrokkenheid.
^b Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%–35%). MCyR (0%–35%) combineert zowel complete en partiële responsen.
^c Major moleculair responscriteria: gedefinieerd als BCR-ABL/controle transcripts ≤ 0,1% door middel van RQ-PCR in perifere bloedmonsters. Moleculaire respons werd geëvalueerd in een subset van patiënten met een vastgestelde CCyR.

Uitgaande van de Kaplan-Meier schattingen was het aantal patiënten behandeld met dasatinib 100 mg eenmaal daags met blijvende MCyR gedurende 18 maanden 93% (95% CI: [88%-98%]) en voor patiënten die behandeld waren met dasatinib 70 mg tweemaal daags 88% (95% CI:[81%-95%]).

Effectiviteit werd tevens vastgesteld bij patiënten met een imatinib-intolerantie. Bij deze patiëntenpopulatie die eenmaal daags 100 mg toegediend kregen werd in 77% MCyR bereikt, in 67% CCyR en in 64% een Major Molecular Response. Uitgaande van de Kaplan-Meier schattingen behielden alle imatinib-intolerante patiënten (100%) MCyR gedurende 1 jaar en 92% (95% CI:[80%-100%]) MCyR gedurende 18 maanden. De schatting van PFS in deze populatie was 97% (95% CI:[92%-100%]) na 1 aar en 87% (95% CI:[76%-99%]) na 2 jaar. Het geschatte aantal van gehele overleving was 100% na 1 jaar en 95% (95% CI:[88%-100%]) na 2 jaar.

2- Tijdens het onderzoek bij CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt MaHR. Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van eenmaal daags 100 mg dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was ongeveer 6 maanden (bereik 0,03 – 31 maanden).

Het eenmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-7,1% - 8,7%]). De responseaantallen worden vermeld in Tabel 8.

Tabel 8: Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek: Gevorderde fase CML en Ph+ ALL
140 mg eenmaal daags					70 mg tweemaal daags
	Versneld (n=158)	Myeloïd Blast (n=75)	Lymfoïd Blast (n=33)	Ph+ALL (n=40)	Versneld (n=159)	Myeloïd Blast (n=74)	Lymfoïd Blast (n=28)	Ph+ALL (n=44)
MaR a (95% CI)	66% (59-74)	28% (18-40)	42% (26-61)	38% (23-54)	68% (60-75)	28% (19-40)	32% (16-52)	32% (19-48)
CHR (95% CI)	47% (40-56)	17% (10-28)	21% (9-39)	33% (19-49)	52% (44-60)	18% (10-28)	14% ( 4-33)	25% (13-40)
NEL (95% CI)	19% (13-26)	11% (5-20)	21% (9-39)	5% (1-17)	16% (11-23)	11% (5-20)	18% (6-37)	7% (1-19)
MCyR b (95% CI)	39% (31-47)	28% (18-40)	52% (34-69)	70% (54-83)	43% (35-51)	30% (20-42)	46% (28-66)	52% (37-68)
CCyR (95% CI)	32% (25-40)	17% (10-28)	39% (23-58)	50% (34-66)	33% (26-41)	23% (14-34)	43% (25-63)	39% (24-55)

a Niet de aanbevolen startdosering van SPRYCEL voor CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL (zie rubriek 4.2).

b Hematologische responsecriteria (alle responses bevestigd na 4 weken): Major hematologic response (MaHR) = volledige hematologische response (CHR) + geen aanwijzing van leukemia (NEL). CHR: WBC ≤ institutioneel ULN, ANC ≥ 1.000/mm3, plaatjes 100.000/mm3, geen blasten of promyleocyten in perifeer bloed, beenmerg blasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocytes in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20% en geen extramedullaire betrokkenheid. NEL: dezelfde criteria zoals bij CHR maar ANC ≥ 500/mm3 en < 1.000/mm3, of plaatjes ≥ 20.000/mm3 en ≤ 100.000/mm3. MCyR combineert beide volledige (0% Ph+ metaphases) en partiele (> 0%-35%) responses. CI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalbereik.

De mediaan voor de duur van MaHR bij patiënten in de versnelde vase CML werd niet bereikt in beide groepen; de mediaan voor PFS was 25 en 26 maanden voor respectievelijk de groep behandeld met 140 mg eenmaal daags en de groep behandeld met 70 mg tweemaal daags; de mediaan voor totale overleving werd niet bereikt voor de groep behandeld met 140 mg eenmaal daags en voor de groep behandeld met 70 mg tweemaal daags was dit 31 maanden.

Voor patiënten in de myleoïde blast fase CML was de mediaan voor de duur van MaHR 8 maanden en 9 maanden voor respectievelijk de groep behandeld met 140 mg eenmaal daags en de groep behandeld met 70 mg tweemaal daags; de mediaan voor PFS was voor beide groepen 4 maanden en de mediaan van totale overleving was 8 maanden voor beide groepen. Bij patiënten in de lymfoïde blast fase CML was de mediaan voor de duur van de MaHR 5 maanden en 8 maanden voor respectievelijk de groep behandeld met 140 mg eenmaal daags en de groep behandeld met 70 mg tweemaal daags; de mediaan voor PFS was voor beide groepen 5 maanden en de mediaan voor totale overleving was respectievelijk 11 maanden en 9 maanden.

Voor patiënten met Ph+ ALL was de mediaan voor de de duur van MaHR 5 maanden en 12 maanden voor respectievelijk de groep behandeld met 140 mg eenmaal daags en de groep behandeld met 70 mg tweemaal daags; de mediaan voor totale overleving was respectievelijk 7 maanden en 9 maanden.

05.02 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van dasatinib werd onderzocht bij 229 gezonde volwassen proefpersonen en 84 patiënten.

Absorptie: Dasatinib wordt door patiënten na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekconcentraties tussen 0,5 en 3 uur. De toename van de gemiddelde blootstelling (AUC) na orale toediening is ongeveer evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags. De totale gemiddelde terminale halfwaardetijd van dasatinib is bij de patiënten ongeveer 5 tot 6 uur. Uit gegevens van gezonde proefpersonen die 30 minuten na een vetrijke maaltijd een enkele dosis van 100 mg dasatinib kregen toegediend, bleek een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib van 14%. Een vetarme maaltijd, 30 minuten voor toediening van dasatinib, resulteerde in een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib met 21%. De waargenomen voedseleffecten hebben geen klinisch relevante veranderingen in blootstelling tot gevolg.

Distributie: Bij patiënten heeft dasatinib een groot schijnbaar distributievolume (2.505 l), wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire ruimte. Bij klinisch relevante dasatinibconcentraties was de binding aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, vastgesteld bij in vitro-experimenten.

Metabolisme: Dasatinib wordt bij de mens in hoge mate omgezet tot metabolieten via een groot aantal enzymen. Bij gezonde proefpersonen die 100 mg [¹⁴C]-gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma. De plasmaconcentratie en de gemeten in vitro-activiteit wijzen erop, dat de metabolieten van dasatinib waarschijnlijk geen grote rol spelen bij de waargenomen farmacologische effecten van het product. CYP3A4 is een belangrijk enzym bij de metabolisering van dasatinib.

Eliminatie: Dasatinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, voor het grootste deel als metabolieten. Na een enkele orale dosis van [¹⁴C]-gelabeld dasatinib werd ongeveer 89% van de dosis binnen 10 dagen geëlimineerd. Respectievelijk 4% en 85% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en de feces. Het onveranderde dasatinib in urine en feces was respectievelijk 0,1 en 19% van de dosis, de rest van de dosis werd teruggevonden als metabolieten.

Lever- en nierfunctiestoornissen:
Het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van dasatinib bij een enkele dosis werd onderzocht bij 8 patiënten met matig verminderde leverfunctie, die een dosis van 50 mg kregen, en bij 5 patiënten met ernstig verminderde leverfunctie, die een dosis van 20 mg kregen; deze patiënten werden vergeleken met gezonde patiënten die 70 mg dasatinib kregen. De gemiddelde Cmax en AUC van dasatinib, aangepast voor de dosis van 70 mg, daalde met respectievelijk 47% en 8% bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie, vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie was de gemiddelde Cmax en AUC van dasatinib, aangepast voor de dosis van 70 mg, gedaald met respectievelijk 43% en 28%, vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Dasatinib en zijn metabolieten worden vrijwel niet via de nieren uitgescheiden

05.03 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Het niet-klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks in vitro- en in vivo-onderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen.De primaire toxische reacties werden waargenomen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen. De gastrointestinale toxiciteit bij ratten en apen was dosisgelimiteerd, omdat de darm een constant doelorgaan was. Bij ratten ging een minimale tot kleine afname van het aantal erythrocyten gepaard met veranderingen in het beenmerg; vergelijkbare veranderingen traden op bij apen, maar met een lagere incidentie. De lymfoïde toxiciteit bij ratten bestond uit lymfoïde depletie van de lymfeklieren, milt en thymus en afname van het gewicht van de lymfoïde organen. De veranderingen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na beëindiging van de behandeling.

De veranderingen aan de nieren bij apen die 9 maanden lang behandeld waren, bleven beperkt tot een toename van niet geneesmiddel gerelateerde mineralisatie in de nieren. In een onderzoek met toediening van een acute, enkele orale dosis aan apen werden huidbloedingen waargenomen, maar die werden niet gezien in onderzoeken met herhaalde dosis bij apen of ratten. Bij ratten werd in vitro de trombocytenaggregatie door dasatinib geremd en in vivo de bloedingstijd bij huidbloedingen verlengd; het veroorzaakte echter geen spontane bloedingen.De in vitro-werking van dasatinib bij hERG- en Purkinjevezelproeven wees op potentie voor verlenging van de cardiale ventriculaire repolarisatie (QT-interval). In een in vivo-onderzoek met enkele doses bij apen, die bij bewustzijn waren en via telemetrie werden geobserveerd, traden echter geen veranderingen op in het QT-interval of de vorm van de ECG-golven.Bij in vitro-onderzoek met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een in vivo-micronucleusonderzoek bij de rat was het niet genotoxisch. Dasatinib was in vitro clastogeen voor delende ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).

Dasatinib had geen invloed op de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes in een conventioneel onderzoek naar fertiliteit en vroege embryo-ontwikkeling bij ratten, maar induceerde sterfte van embryo's bij doseringen, die in de buurt komen van de klinische blootstelling bij de mens. In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken veroorzaakte dasatinib eveneens sterfte van de embryo’s die gepaard ging met verkleining van de nesten van ratten evenals afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen. Deze effecten kwamen voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaakten. Dit wijst erop dat dasatinib een selectief reproductievergif is van innesteling tot voltooiing van de organogenese.

Bij muizen veroorzaakte dasatinib een dosisgerelateerde immunosuppressie, die effectief behandeld kon worden met dosisvermindering en/of aanpassingen in het doseringsschema. In een in vitro-experiment met neutraalroodopname door muizenfibroblasten bleek dasatinib fototoxische eigenschappen te hebben. Dasatinib wordt in vivo niet fototoxisch geacht na een enkele orale dosis aan haarloze vrouwelijke muizen. Deze dosis kwam overeen met een blootstelling tot aan driemaal de humane blootstelling als gevolg van de toediening van de geadviseerde therapeutische dosis (gebaseerd op de AUC).
Er zijn met dasatinib geen carcinogeneseonderzoeken verricht.

06.00 Farmaceutische gegevens

06.01 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:
Lactosemonohydraat, Microkristallijne cellulose, Natriumcroscarmellose, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearaat.

Filmlaagje:
Hypromellose, Titaniumdioxide, Macrogol 400

06.02 Gevallen van onverenigbaarheid

N.v.t.

06.03 Houdbaarheid

3 jaar.

06.04 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

06.05 Aard en inhoud van de verpakking

Alu/Alu blisters (kalenderblisters en eenheidsblisters) en hogedichtheid-polyethyleen (HDPE), flesje voorzien van een kindveilige polypropyleensluiting.

Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in 4 blisters met elk 14 filmomhulde tabletten.
Doosjes met 60 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblister.
Doosjes met één flesje met 60 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

06.06 Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructie

De tabletten bestaan uit een tabletkern die is omhuld met een filmlaagje om blootstelling van artsen en verpleegkundigen aan de actieve stof te voorkomen. Als de tabletten per ongeluk fijngemaakt of gebroken worden, moeten artsen en verpleegkundigen bij het verwijderen ervan wegwerphandschoenen voor chemotherapeutica dragen om de kans op dermale blootstelling te minimaliseren. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

07.00 Naam en permanent adres of officiële vestigingsplaats van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen

BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA EEIG,Uxbridge Business Park,Sanderson Road,Uxbridge UB8 1DH,Verenigd Koninkrijk

08.00 RVG-Nummer

EU/1/06/363/006 - 56 filmomhulde tabletten (blisters)
EU/1/06/363/009 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters)
EU/1/06/363/003 - 60 filmomhulde tabletten (flesje)

09.00 Datum van eerste vergunning / hernieuwing van de vergunning

20 november 2006

10.00 Datum van herziening van de tekst

5 mei 2010